Cyclosporin A 투여에 의한 백서 치은비대모델에서 혈관생성 및 억제에 관여하는 유전자의 발현 비교
Epressions of Angiogenic and Angiostatic Genes in Cyclosporin A-induced Gingival Overgrowth
구강과학- 전남대학교 2002년 14권 1호 p.97 ~ 113
소속 상세정보
Park, Young-Seob/박영섭
Koh, Jeong-Tae/Kim, Kyung-Keun/고정태/김경근
KMID : 0988420020140010097
Abstract
Cyclosporine A (CyA)는 장기 이식 및 자가면역 질환의 치료제로 널리 사용되는 면역억제제로서, 신독성, 간독성, 구강 내 치은비대증 등의 부작용을 초래한다. 치은 조직 내 섬유아세포, 세포외 기질, 혈관조직의 증가를 동반한 치은비대증의 기전으로는 콜라젠 섬유의 생성 증가와 파괴 감소 등이 제시되고 있으나 명확하게 규명되고 있지는 않다. 특히, 치은 증식에서의 혈관조직 변화와 관련하여 혈관 생성 인자의 관여와 그 역할에 대해서는 알려진 바 없다. 본 연구에서는 CyA를 흰쥐에 피하 주사하여 치은 비대증을 유발한 후, 치은 조직에서 혈관생성 촉진인자 ［angiopoietin1(AGP1), basic fibroblast growth factor(bFGF), vascular endothelial growth factor(VEGF)］와 혈관생성 억제인자 ［angiopoietin2(AGP2), brain-specific angiogenesis inhibitors (BAIs), thrombospondin 2 (TSP2)］의 발현정도를 역전사 중합 반응법(RT-PCR)으로 비교함으로 치은 비대증 발생과 혈관생성과의 관계를 알아보고자 하였다. 또한, CyA에 의한 혈관생성인자의 발현 변화가 치은 비대증의 주 작용세포로 알려진 치은 섬유아세포에서 초래되는지를 알아보고자 일차 배양한 치은 섬유아세포에서의 혈관생성 관련 유전자들의 발현을 역전사 중합 반응법과 Western blot분석을 통하여 비교 관찰하였다.
CyA 10 mg/kg를 6주간 투여한 흰쥐의 치은 조직으로부터 RT-PCR을 시행한 결과, AGP1, bFGF, VEGF, AGP2, BAI1의 mRNA 발현은 정상 흰쥐에 비해 뚜렷한 변화를 보이지 않았으나, TSP2 발현은 현저히 감소되었다. 치은 조직에서의 TSP2발현 정도는 5, 10, 15 mg/kg의 CyA에 의해 용량 의존적으로 감소하였으며, 10 mg/kg를 투여한 3주, 6주, 12주의 치은조직에서도 모두 감소하였다. 흰쥐의 치은조직으로부터 일차 배양한 치은 섬유아세포에 치은 비대증을 유발하는 CyA 혈중 농도로 알려진 1000 ng/ml을 투여한 후에는, VEGF, AFP1, bFGF, AgP2, BAI1, BAI2의 mRNA발현이 정상 섬유아세포에 비해 뚜렷한 변화를 보이지 않았으나, TSP2 mRNA 발현은 현저히 감소하였다. 정상 인간의 치은 조직으로부터 배양한 치은 섬유아세포에서도 TSP2 mRNA 발현은 CyA의 투여 용량 (250, 500, 750, 1000 ng/ml)과 시간(1, 2, 3, 4일)에 따라 감소하였으며, 배양한 치은 섬유아세포에서 TSP 단백 발현도 투여한 CyA의 농도 (250∼1000 ng/ml)에 의존적으로 감소하였다.
이상의 결과로 CyA 투여에 의해 혈관증식과 함께 초래되는 치은 비대증에서 혈관생성 촉진인자의 변동은 관찰할 수 없는 반면 혈관생성 억제인자인 TSP2 발현은 억제되며, 이러한 작용은 치은 섬유아세포에서도 나타남을 알 수 있었다. 이는 치은 비대증의 병인 중에 하나인 혈관증식에는 혈관생성 촉진인자보다는 혈관생성 억제인자가 주로 관여하고 있음을 시사한다.
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